Forschungsschwerpunkte

Forschungsschwerpunkte


Bewegungsstörungen

Als Bewegungsstörungen (movement disorders) im engeren Sinne werden extrapyramidalmotorische Syndrome wie Dystonien mit hypoton-hyperkinetischer Symptomatik (Chorea, Athetose, Ballismus) oder hyperton-hypokinetischem Bild (Parkinson-Syndrom) bezeichnet, die auf Erkrankungen der Basalganglien zurückzuführen sind. In einem weiteren Sinne zählen aber auch spastische Syndrome, Ataxien, Myoklonus und Tics zu den Bewegungsstörungen. Neben den erworbenen Bewegungsstörungen infolge hypoxisch-ischämischer, infektiöser, traumatischer oder anderer Hirnschädigung ist in der Kinder- und Jugendneurologie die Vielzahl unterschiedlicher seltener genetischer Erkrankungen, die zu einer Bewegungsstörung als dominantem oder begleitendem Symptom führen, von besonderer Bedeutung.

Ziel unserer wissenschaftlichen Vorhaben ist die Charakterisierung der klinischen Symptomatik und des Langzeitverlaufs bei unterschiedlichen seltenen genetischen Bewegungsstörungen, insbesondere bei verschiedenen Formen der Dystonien. Bei Krankheitsbildern, deren genetische Ursache noch unbekannt ist, führen wir mit Hilfe neuer genetischer Methoden (z. B. Exomsequenzierung) Projekte zur Identifizierung des assoziierten Gens durch. Die definitive Aufklärung der genetischen Ursache einer Bewegungsstörung erlaubt nicht nur eine fundierte genetische Beratung der betroffenen Familie, sondern ist auch Voraussetzung für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Knut Brockmann
Priv.-Doz. Dr. med. Hendrik Rosewich


Hirntumoren

Der Schwerpunkt liegt auf der klinischen und experimentellen Forschung zu hochmalignen Gliomen im Kindes- und Jugendalter einschließlich diffus intrinsischer Ponsgliome und Gliomatosis cerebri. Diese Tumorerkrankungen haben trotz aller Fortschritte der modernen Medizin leider immer noch eine äußerst ungünstige Gesamtprognose. Eine intensive Forschungstätigkeit ist daher unabdingbar, um diese unbefriedigende Situation mittel- und langfristig zu ändern.

Im Bereich der klinischen Forschung haben wir das Mandat der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zur Entwicklung, Koordination und Durchführung von klinischen Studien zu hochmalignen Gliomen in Deutschland. Die klinische Studientätigkeit umfasst dabei nicht nur die Optimierung bestehender Standardtherapieempfehlungen (Therapieoptimierungsstudien), sondern auch die frühe klinische Prüfung von vielversprechenden innovativen Medikamenten und sonstigen Therapieansätzen (Phase I/II-Studien). Weitergehende Informationen finden sich hier.

Neben der klinischen Forschung ist die experimentelle Forschung essentiell, um neue Therapiestrategien für die klinische Anwendung zu entwickeln. Durch nationale und internationale Forschungskooperationen versuchen wir derzeit, das molekularbiologische Verständnis von hochgradigen Gliomen, Ponsgliomen und Gliomatosis cerebri entscheidend zu verbessern und damit neue Strategien zur Hemmung von Signalwegen für Tumorwachstum und Tumorausbreitung bzw. Metastasierung, zur Überwindung von Therapieresistenzmechanismen und zur Verstärkung einer Tumorimmunantwort zu finden.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Christof Kramm
Dr. sc. nat. Dr. med. André von Büren


Leukenzephalopathien

Unter Leukenzephalopathien wird eine laufend wachsende heterogene Gruppe genetisch bedingter oder erworbener Erkrankungen verstanden, die ausschließlich oder überwiegend die weiße Hirnsubstanz des zentralen Nervensystems betreffen. Leukodystrophien sind genetisch bedingte Leukenzephalopathien. Leukenzephalopathien bzw. Leukodystrophien manifestieren sich häufig im frühen Kindesalter und führen zu Störungen der psychomotorischen Entwicklung. Die Erkrankungen können statisch oder progredient verlaufen. Bildgebende Untersuchungen, insbesondere die Magnetresonanztomographie (MRT) sind für eine frühe Diagnose von entscheidender Bedeutung. Kurative Behandlungsverfahren fehlen in den meisten Fällen bislang.

Bei genetisch bedingten Leukenzephalopathien konnten in den letzten Jahren in der Diagnosestellung und der Klassifizierung sowie der Identifizierung neuer Krankheitsgene große Fortschritte erzielt werden. Beispiele hierfür sind die Leukenzephalopathie mit Hirnstamm- und Rückenmarkbeteiligung und Laktaterhöhung (LBSL) und die Leukenzephalopathien mit Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotropem Hypogonadismus (4H-Syndrom) und mit Hypomyelinisierung mit Atrophie der Basalganglien und des Cerebellums (H-ABC-Syndrom). Bei einigen Betroffenen bleibt jedoch trotz umfassender Untersuchungen der zugrundeliegende genetische Defekt zunächst weiter unklar.

Ziel unserer wissenschaftlichen Projekte ist die Rekrutierung von Patienten mit unklaren Leukenzephalopathien und die Identifizierung neuer Krankheitsgene bei diesen Betroffenen mit Hilfe von Methoden wie Genomweiter Homozygotie-Kartierung und „Next Generation Sequencing“. Die Funktion neuer Krankheitsgene wird in Zell- und Tiermodellen weiter charakterisiert, um anschließend neue kurative Therapieansätze zu entwickeln.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Jutta Gärtner
Priv.-Doz. Dr. med Steffi Dreha-Kulaczewski
Priv.-Doz. Dr. med. Marco Henneke


Lysosomale Erkrankungen

Lysosomen sind Zellorganellen, die in fast allen menschlichen Zellen vorkommen und eine zentrale Bedeutung in der Entsorgung und Wiederverwertung von biologischen Molekülen besitzen. Bei einer funktionellen Störung der Lysosomen kommt es zur Anhäufung von Speichermaterial in verschiedenen Geweben. Durch das Muster der Speicherungen entstehen die charakteristischen klinischen Symptome der lysosomalen Speichererkrankungen. Bei einer Beteiligung des Gehirns treten neurometabolische Krankheitsbilder auf, die häufig einen neurodegenerativen Verlauf nehmen. Zu den lysosomalen Speichererkrankungen mit Gehirnbeteiligung gehören die meisten Sphingolipidosen (u.a. GM1- und GM2-Gangliosidosen, metachromatische Leukodystrophie, Morbus Krabbe), zahlreiche Mucopolysaccharidosen, Mukolipidosen und Oligosaccharidosen. Bei einigen lysosomalen Erkrankungen ist ausschließlich das Gehirn betroffen ohne offensichtliche Veränderung anderer Organe. So weisen Patienten mit Neuronaler Ceroid-Lipofuszinose eine isolierte neuronale und retinale Degeneration und makroskopisch eine kortikale und cerebelläre Atrophie im Gehirn auf, obwohl eine lysosomale Akkumulation von autofluoreszierendem Pigment (Ceroid-Lipofuszein) in fast allen Geweben nachweisbar ist. Zu den klinischen Merkmalen der Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen gehören zerebrale Krampfanfälle, fortschreitende Bewegungsstörungen, Sehverlust und Demenz.

Wissenschaftlicher Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Erforschung neurodegenerativer Mechanismen bei lysosomalen Speichererkrankungen. Ein besonderer Schwerpunkt sind dabei die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen. Neue molekularbiologische Einblicke sollen als Grundlage für die Entwicklung von Strategien zur Verhinderung des Auftretens einer Neurodegeneration dienen.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Robert Steinfeld


Mitochondriopathien

Die Mitochondrien sind Orte vielfältiger Stoffwechselprozesse, von denen der Energiestoffwechsel der bedeutsamste ist. Diese Zellorganellen weisen viele Besonderheiten auf, die maternale Vererbung eines eigenen Erbguts (mitochondriale DNA, mtDNA) ist eine von vielen.

Seit über 20 Jahren werden in diesem wissenschaftlichen Schwerpunkt die klinischen Manifestationsformen der heterogenen mitochondrialen Krankheitsbilder und deren Verläufe studiert. Hauptziele sind neben einer detaillierten klinischen, muskelmorphologischen und biochemischen Charakterisierung die Identifikation der genetischen Defekte durch Analyse der mitochondrialen und nukleären Gene des Energiestoffwechsels und die Aufklärung ihrer Wirkungsweise. Im Rahmen des Netzwerkes MitoNET werden die Patientendaten systematisch erhoben und, sofern die Eltern zustimmen, in anonymisierter Form einer Datenbank zugeführt. Im Rahmen des Netzwerkes werden bei den Kindern und Jugendlichen, bei denen trotz umfangreicher Diagnostik die primäre Ursache unklar bleibt, moderne genetische Screeningverfahren (u.a. Next Generation Sequencing) angewandt. Hierdurch und im Rahmen von weiteren Kooperationen mit in- und ausländischen Arbeitsgruppen gelingt es bei einer zunehmenden Anzahl von pädiatrischen Patienten, die genetischen und biochemischen Grundlagen sowie die damit assoziierten individuellen Krankheitsverläufe aufzuklären.

Ein weiterer klinischer Schwerpunkt ist die Evaluation und Standardisierung derzeit angewendeter Therapiemaßnahmen. Diese sind zum einen kausal orientiert und sollen in der Regel einen oder mehrere biochemische Defekte beeinflussen, und zum anderen symptomatisch-supportiv.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski


Multiple Sklerose

Multiple Sklerose ist die häufigste zur Behinderung führende neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter. Die Erkrankung betrifft das Gehirn und das Rückenmark. Die Ursache der Multiplen Sklerose ist noch vollkommen ungeklärt, man geht derzeit davon aus, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, bei der das körpereigene Immunsystem die Markscheide, die Schutzschicht der Nervenfasern, zerstört.

Bis zu 5% aller MS-Patienten erkranken vor dem sechzehnten Lebensjahr, rund 0,5% sogar schon vor dem zehnten. Jährlich sind es um die 100 Kinder und Jugendliche, die in Deutschland neu von MS betroffen sind. Die Göttinger Neuropädiatrie ist deutschlandweit führend bezüglich der Therapie von an Multipler Sklerose erkrankten Kindern und Jugendlichen. Seit mehr als zehn Jahren gibt es dort das bundesweit größte Register von an MS erkrankten Kindern und Jugendlichen, welche aus allen Teilen Deutschlands überwiesen werden.

Das Hauptziel der Forschungsaktivität besteht in der Erforschung der Ursachen der Multiplen Sklerose. Gerade die kindliche MS kann interessante Ansatzpunkte liefern, da die Erkrankung hier in ihren frühesten Stadien untersucht werden kann. Zum anderen ist bekannt, dass bei Kindern die Regenerationsfähigkeit des Gehirns ungemein groß ist, was bei Erwachsenen mit MS so nicht der Fall ist. Die wissenschaftlichen Arbeiten erfolgen in enger Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Herrn Prof. Dr. W. Brück (Institut für Neuropathologie, UMG).

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. med. Jutta Gärtner
Prof. Dr. med. Peter Huppke


Neuromuskuläre Erkrankungen

Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter sind eine häufige Ursache für oft schwere körperliche Behinderung und eine eingeschränkte Lebenserwartung. Die weitaus meisten dieser Erkrankungen sind genetisch bedingt und betreffen das Motoneuron im Rückenmark (Spinale Muskelatrophien), die peripheren Nerven (Hereditäre Neuropathien), die neuromuskuläre Erregungsübertragung (Myotonien, kongenitale myasthene Syndrome) und die Muskelfaser selbst (Myopathien, Muskeldystrophien). Trotz großer Fortschritte bei der genetischen Aufklärung dieser Erkrankungen ist die pathophysiologische Bedeutung eines fehlenden oder abnormen Proteins für die Nervenzellen und Muskelfasern und die Relevanz für therapeutische Interventionen in vielen Fällen noch weitgehend unbekannt.

Ein wissenschaftlicher Schwerpunkt befasst sich mit der Erforschung der molekularen, biochemischen und zellbiologischen Funktion von Dysferlin, einem Protein, dessen Fehlen zur Dysferlin-defizienten Muskeldystrophie führt. Die Untersuchung und Aufklärung der Funktion von Dysferlin in unterschiedlichen Modellsystemen verfolgt auch das Ziel, therapeutische Strategien zu erarbeiten.

Weitere Forschungsprojekte haben die morphologische und molekulare Charakterisierung von Veränderungen im Skelettmuskel bei Patienten mit bekannten und unbekannten Gendefekten zum Ziel.

Des Weiteren beinhaltet die Forschung die Optimierung von Behandlungsmöglichkeiten in Form von Klinischen Studien. Aktuell werden im Rahmen international-multizentrischer Phase 3-Studien die Wirkungen verschiedener Arten und Dosierungen von Steroiden sowie von Tadalafil bei Kindern mit Duchennescher Muskeldystrophie durchgeführt.

Ansprechpartner:
Priv.-Doz. Dr. med. Lars Klinge
Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski


Peroxisomale Erkrankungen

Peroxisomen sind Zellorganellen, die in fast allen menschlichen Zellen vorkommen und an einer Vielzahl von wichtigen Stoffwechselfunktionen beteiligt sind. Die fundamentale Bedeutung von Peroxisomen für das menschliche Stoffwechselnetzwerk wird durch eine ganze Reihe von schwerwiegenden monogenen Erbkrankheiten deutlich, deren vorwiegend neurologisches Krankheitsbild vom Ausfall peroxisomaler Funktionen bestimmt wird und für die eine wirkungsvolle Therapie bisher nicht verfügbar ist. Prototypen sind das Zellweger Syndrom und die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie. Zahlreiche den bekannten peroxisomalen Stoffwechselerkrankungen zugrunde liegende Gendefekte wurden in den letzten Jahren identifiziert. Dennoch sind die für klinisch-medizinische Anwendungen wichtigen Kausalzusammenhänge zwischen Genläsion und Krankheitssymptomen weitestgehend unbekannt.

Hauptziele unseres wissenschaftlichen Schwerpunktes sind die Erforschung der molekularen Grundlagen der Bildung von Peroxisomen sowie der Pathogenese peroxisomaler Erkrankungen. Neue molekulare Einblicke sollen die Voraussetzungen für unsere weiteren Ziele zur Identifizierung neuer therapeutischer “Targets” und der Entwicklung rationaler Interventionsstrategien für diese Krankheitsgruppe schaffen.

Ansprechpartner
Univ.-Prof. Dr. med. Jutta Gärtner
Priv.-Doz. Dr. med. Hendrik Rosewich
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Sven Thoms


Rett Syndrom

Das Rett Syndrom ist eine der häufigsten Ursachen geistiger Behinderung bei Frauen. Nach normaler Entwicklung in den ersten acht bis18 Monaten kommt es zum Verlust bereits erlernter Fähigkeiten, insbesondere der Sprache und der Handfunktion. Weitere Merkmale der Erkrankung sind eine Dezeleration des Kopfumfangswachstums und epileptische Anfälle. Das Rett Syndrom wird durch Mutationen des X-chromosomalen Gens MECP2 verursacht. MECP2 kodiert für ein Protein, das eine Rolle in der Regulation der Expression von zahlreichen Genen spielt. Der Zusammenhang zwischen dem Gendefekt und dem neurologischen Krankheitsbild der Patientinnen ist bisher noch unklar. In Zusammenarbeit mit verschiedenen anderen wissenschaftlichen Instituten werden Experimente durchgeführt, die helfen sollen die Pathophysiologie des Rett Syndroms zu verstehen. Ausgehend von den Ergebnissen dieser Experimente werden therapeutische Ansätze sowohl in der Zellkultur als auch im Mausmodell verfolgt.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Peter Huppke


Zerebrale Transportdefekte

Aufgrund der eingeschränkten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke müssen zahlreiche essentielle biologische Substanzen über spezielle Transporter ins Gehirn gebracht werden. Durch Störungen zerebraler Transporter werden charakteristische neurometabolische Krankheitsbilder verursacht. So ist beispielsweise bei der zerebralen Folattransportdefizienz der Transport von 5-Methyltetrahydrofolat über die Blut-Liquor-Schranke gestört und es kommt zu Veränderungen der weißen Hirnsubstanz (Leukenzephalopathie) und einer Hirnatrophie. Die Patienten zeigen typischerweise im Alter von 2-3 Jahren eine psychomotorische Regression mit dyston-ataktischer Bewegungsstörung und myoklonisch-astatischen Krampfanfällen. Da eine prompte hochdosierte Behandlung mit Folinsäure eine vollständige Kankheitsheilung bewirken kann, ist die frühzeitige Erkennung dieser und ähnlicher Gehirn-spezifischer Transportstörungen entscheidend für die Prognose der betroffenen Kinder.

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Wissenschaftlicher Schwerpunkt der Arbeitsgruppe sind die Erforschung der molekularen Mechanismen von zerebralen Transportdefekten und die Entwicklung von Strategien zur Behandlung dieser Transportdefekte und der assoziierten neurodegenerativen Prozesse.

Ansprechpartner:
Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Robert Steinfeld

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